Twee Amerikaanse onderzoekers, Robert Lefkowitz en Brian Kobilka, kunnen in december de Nobelprijs voor scheikunde in ontvangst nemen. Ze hebben baanbrekend onderzoek verricht aan de zogenaamde G-eiwitgekoppelde receptoren.

De grens tussen vakgebieden is vaak schimmig. Sommige winnaars van Nobelprijzen zouden in meer categorieën een prijs kunnen hebben verdiend. Dat geldt ook voor de winnaars van de Nobelprijs voor scheikunde dit jaar, die met hun baanbrekende onderzoek ook de Nobelprijs voor geneeskunde en fysiologie hadden kunnen winnen. Ze onderzochten de werking van een familie van receptoren die na koppeling aan een hormoon of medicijn een boodschap binnenin een lichaamscel afgeven. Dergelijke receptoren zorgen dat lichaamscellen reageren op hormonen of medicijnen, maar spelen ook een rol bij zien, proeven en ruiken.

Robert Lefkowitz (69) lag in bed met oordopjes in, toen zijn vrouw hem nog voor zes uur ‘s ochtends wakker porde. De telefoon ging over, er werd gebeld vanuit Zweden. De kersverse Nobelprijswinnaar ervoer de mededeling dat hij dit jaareen van de winnaars van de Nobelprijs voor scheikunde was als een total shock and surprise. Lefkowitz, verbonden aan het Howard Hughes Medical Institute en Duke University Medical Center, zocht daarop via Skype contact met Brian Kobilka (57), van Stanford University, met wie hij de prijs mag delen.

Eiwitcomplex

Eind jaren zestig onderzocht Lefkowitz receptoren op het celoppervlak die adrenaline kunnen binden. Hij was daarbij een pionier bij het gebruik van verbindingen gelabeld met radioactief jood. Zo toonde hij het bestaan van de receptoren en hun positie op de celmembraan aan. Rond 1980 lanceerde Lefkowitz met enkele collega’s een algemene beschrijving van het activeren van receptoren, het zogenaamde drievoudige-complexmodel. Dat beschrijft hoe een verbinding buiten de cel, de agonist, bindt aan het eiwitcomplex dat door de membraan steekt. Daardoor verandert de vorm van het eiwitcomplex, ook dat deel dat aan de binnenzijde van de cel uit het membraan steekt. Dat deel van de G-eiwitgekoppelde receptor activeert daarop het G-eiwit.

In het laboratorium van Lefkowitz speelde halverwege de jaren tachtig Brian Kobilka een cruciale rol bij de opheldering van de receptorstructuur, op basis van de basenvolgorde van het receptorgen in het DNA. Zo ontdekte men dat de receptor bestond uit zeven vaste delen die door het membraan steken. Dat is als een bundel van staven. Deze structuur komt, in min of meer gewijzigde vorm, voor in duizenden typen receptoren. Daarom noemt men die familie van receptoren ook wel 7TM-receptoren, waarbij TM staat voor transmembraan, door de membraan.

Heilige graal

Elke receptor kent aan de buitenzijde van de celmembraan een gevoeligheid voor bepaalde verbindingen zoals hormonen en medicijnen. De vormverandering van de receptor kan aan de binnenzijde leiden tot de genoemde activering van G-eiwit, maar er zijn ook andere effecten mogelijk. Dat vormt een belangrijk aandachtspunt bij het onderzoek naar geneesmiddelen die inwerken op dergelijke receptoren zonder dat er bijwerking optreden.

Het actieve drievoudige complex dat Kobilka in 2011 publiceerde: een verbinding (geel) heeft de vorm van de G-eiwitgekoppelde receptor (blauw) veranderd, wat gevolgen heeft voor de drie domeinen van het G-eiwit (rood).

De heilige graal in het onderzoek naar de receptorstructuur publiceerde Kobilka met zijn team in 2011 in het vakblad Nature. Dat was de structuur van het complete actieve drievoudige complex van de bèta-adrenaline-receptor verbonden met zowel de activerende verbinding aan de buitenzijde van de cel als de drie componenten van het G-eiwit aan de binnenzijde van de cel.

Met de opheldering van de werking en de structuur van 7TM-receptoren dankzij Lefkowitz, Kobilka en honderden andere onderzoekers kan onderzoek zich nu ook toespitsen op genetische afwijkingen, waarbij de veranderde structuur van een receptor de werking verstoord.