Ware leeftijd van cellen ontrafeld: alvleesklier en lever ouder dan gedacht

‘Elke zeven jaar ben je qua cellen eigenlijk een totaal nieuw mens.’ Deze veelgehoorde uitspraak komt voort uit het idee dat een cel een bepaalde levensduur heeft, en na een poosje vervangen wordt door een nieuw exemplaar. Maar onderzoekers hebben nu laten zien dat sommige cellen een stuk ouder zijn dan je zou denken.

Van veel cellen weten we dat ze regelmatig vervangen worden. Je huidcellen vernieuwen zich bijvoorbeeld na twee weken en de epitheelcellen in je darmen zijn al na drie à vier dagen aan vervanging toe. Alleen van zenuwcellen en sommige hartcellen was tot nu toe bekend dat ze net zo oud zijn als het organisme waarin ze bestaan.

De werkelijkheid blijkt nu complexer dan tot nog toe werd aangenomen. Onderzoekers van het Salk Insitute in Californië ontwikkelden een nieuwe techniek om te achterhalen wat de precieze leeftijd is van cellen in verschillende organen. Daarvoor gebruikten ze twee stikstofisotopen: verschillende vormen van het element stikstof (N), elk met een andere massa. Stikstof komt in cellen voor in nucleïne- en aminozuren. Deze moleculen worden gebruikt als bouwstenen voor DNA en eiwitten.

In de natuur komen twee stabiele isotopen van stikstof voor: ¹⁴N en ¹⁵N. Het enige verschil is dat het ¹⁵N-isotoop een extra neutron in de atoomkern heeft, en daardoor zwaarder is. Bovendien is het een stuk zeldzamer. Van al het stikstof op aarde is slechts 0,36 procent ¹⁵N.

Veroudering

De wetenschappers voedden vrouwtjesmuizen al tien weken voordat ze zwanger werden met speciaal voer waarin ¹⁵N zat in plaats van ¹⁴N. Ook gedurende de hele zwangerschap kreeg de moedermuis voedsel waarin het ¹⁵N zat verwerkt. Tot 21 of 45 dagen na de bevalling kregen de muizenbaby’s ook enkel ¹⁵N-rijk voer te eten. Op die manier konden de onderzoekers zich ervan verzekeren dat dit afwijkende isotoop in alle cellen in het DNA en de eiwitten werd ingebouwd.

Vervolgens kregen deze muizen na 21 of 45 dagen normaal voedsel, met ¹⁴N. Als een cel werd vervangen, werd daardoor in het nieuwe DNA ¹⁴N ingebouwd. De hoeveelheid ¹⁵N in een cel vermindert dus na elke celdeling met 50 procent. Doordat zenuwcellen niet delen, konden de wetenschappers de ¹⁵N/¹⁴N-verhouding van deze cellen als referentiepunt gebruiken om de leeftijd van andere cellen te bepalen.

Zo kon worden achterhaald of een cel oud of nieuw was. Had een cel veel ¹⁴N, dan was-ie nieuw; bevatte de cel alleen maar ¹⁵N, dan was het nog een oude cel.

De onderzoekers bekeken na 6, 18 of 28 maanden de verhouding ¹⁵N/¹⁴N in zenuwcellen en het omliggende weefsel. Opmerkelijk genoeg zagen ze dat er behalve zenuwcellen ook endotheelcellen – die de bloedvatwand van kleine haarvaatjes voorzien – waren die gedurende het leven van de muis niet vervangen waren. Ook oligodendrocyten, cellen die de zenuwcellen ondersteunen, waren bijna net zo oud als het organisme zelf. Dit liet dus zien dat er niet-zenuwcellen zijn die een leven lang blijven bestaan.

Mozaïek

Vervolgens werden ook de lever en de alvleesklier aan een analyse onderworpen. In deze organen waren cellen aanwezig van verschillende leeftijden. De eilandjes van Langerhans in de alvleesklier – waar insulineproducerende cellen zich bevinden – bevatten relatief jonge cellen, terwijl andere alvleeskliercellen zich niet deelden en net zo oud waren als het organisme zelf. Ook bepaalde cellen in de lever bleken net zo oud te zijn als het organisme zelf.

In deze organen was dus een complexe samenstelling van dezelfde cellen, met een andere leeftijd. De onderzoekers zelf spreken van een ‘leeftijdsmozaïek’, waarbij er een groep van identieke cellen is die zich onderscheidt door zijn verschil in leeftijd.

Kernproeven

Geheel onverwacht is de huidige ontdekking niet, stelt Hans Clevers, hoogleraar moleculaire genetica aan de Universiteit Utrecht. ‘Ruim tien jaar geleden heeft de groep van Jonas Frisen van het Karolinska-instituut in Stockholm op een andere manier al iets vergelijkbaars laten zien, door gebruik te maken van DNA-labeling door bovengrondse kernproeven in de jaren zestig.’

Het onderzoek van Frisen waar Clevers naar verwijst, maakte gebruik van de toegenomen hoeveelheid van het ¹⁴C-isotoop in de lucht, na de kernproeven die in die tijd veelvuldig werden uitgevoerd, en de scherpe daling in ¹⁴C na 1963, toen de kernproeven verboden werden.

Er kwam zoveel ¹⁴C in de lucht dat deze in menselijke cellen werd ingebouwd in het DNA. De hoeveelheid ¹⁴C in het DNA komt overeen met de hoeveelheid ¹⁴C in de lucht op een bepaald moment in de tijd, waardoor de onderzoeksgroep van Frisen op die manier de leeftijd van hersencellen en omliggende cellen kon aflezen. Het onderzoek van Frisen toonde al aan dat zenuwcellen net zo oud zijn als het organisme, en dat andere celweefsels vaak cellen bevatten die jonger zijn.

‘Dit huidige onderzoek is wel erg mooi uitgevoerd en laat definitief zien dat cellen uiteenlopende leeftijden hebben, zelfs binnen een orgaan,’ aldus Clevers. De nieuwe techniek stelt wetenschappers in staat om meer inzicht te krijgen hoe cellen verouderen. Daarmee hopen ze uiteindelijk beter in staat te zijn om de leeftijdsgebonden achteruitgang in orgaanfunctie tegen te gaan.