De oorzaak van de spierziekte amyotrofe laterale sclerose, die onder meer de Britse astrofysicus Stephen Hawking treft, bleef tot nu toe een mysterie. In het juninummer van Nature Genetics reikt de Leuvense onderzoeksgroep van Peter Carmeliet nieuwe inzichten aan.


Amyotrofe laterale sclerose (ALS) is een voortschrijdende spierzwakte veroorzaakt door het afsterven van motorische zenuwen. Deze zenuwen, die in het ruggenmerg of de hersenen ontspringen, sturen de spieren aan. Als deze zenuwen de spieren niet langer bereiken, verzwakken ook de spiercellen en sterven die. Onder meer de bekende Engelse astrofysicus Stephen Hawking leidt aan een vorm van ALS. Hawking is het beste bewijs dat mentale en intellectuele capaciteiten niet worden aangetast door de ziekte, alleen de motorische neuronen takelen af. ALS treedt meestal op middelbare leeftijd op en is altijd voortschrijdend, maar de snelheid waarmee varieert sterk. Ongeveer de helft van de patiënten overlijdt binnen de drie jaar, maar sommigen overleven tien jaar of langer. ALS treft vijf op honderdduizend mensen.

ALS-muizen
Alhoewel het een ernstige ziekte is met een hoge impact, bleef het ontstaansmechanisme van de aandoening obscuur. Het duurde tot 1993 voor onderzoekers vaststelden dat bij twee procent van de ALS-patiënten een mutatie in het gen voor superoxidedismutase (SOD1) voorkomt. Het eiwit waarvoor dit gen codeert, neutraliseert vrije radicalen zoals superoxide-ionen ( O2– ) die ontstaan als een weefsel in zuurstofnood komt. Vooral zenuwcellen blijken bijzonder gevoelig voor de vernietigende werking van deze giftige stoffen. Hoe mutaties in een algemeen voorkomend enzym als SOD1 leiden tot de specifieke aftakeling van motorische neuronen, blijft vooralsnog onduidelijk.
De publicatie van de onderzoeksgroep van Carmeliet, die deel uitmaakt van de Leuvense tak van het Vlaams Interuniversitair Instituut voor Biotechnologie, lost die vraag niet op maar brengt wel een aantal nieuwe elementen aan. Carmeliet bestudeerde muizen waarvan hij de promotor van het gen voor vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) had veranderd. Dit eiwit is een belangrijke signaalstof die de aangroei en doorlaatbaarheid van bloedvaten controleert. Als een weefsel in zuurstofnood verkeert, wordt het eiwit in hoge mate tot expressie gebracht zodat meer bloed doorheen de fijne haarvaten vloeit en nieuwe bloedvaten worden aangemaakt. Bij de Leuvense muizen wordt het VEGF-gen echter niet langer geactiveerd bij zuurstofnood.

Dubbele functie
Tot zijn grote verbazing stelde Carmeliet vast dat de muizen na een vijftal maanden alle uitwendige symptomen van een motorische zenuwaandoening kregen. Bij nader onderzoek droegen de muizen de pathologische kenmerken van ALS: degeneratie van de motorische zenuwen in het ruggenmerg en in de hersenstam en de verdwijning van spiercellen. Net als bij ALS worden alleen de motorische zenuwen getroffen, niet de gevoelszenuwen en zenuwen in andere hersengebieden.


Volgens Carmeliet zijn er twee mogelijke verklaringen: VEGF heeft een beschermend effect op de zenuwcel zelf of VEGF reguleert een verhoogde bloedtoevoer naar de cel wanneer die in zuurstofnood verkeert. Tot nu toe heeft niemand een verband gelegd tussen bloedtoevoer en ALS; die vaststelling kan een hele ommezwaai teweegbrengen in het ALS-onderzoek.

Peter Raeymaekers