Het menselijk-genoomproject bracht in ruim tien jaar tijd bijna al het erfelijke materiaal van de mens in kaart. Bijna, want er bleven een paar gaten van de genoompuzzel open. Nu is een van die gaten gedicht. Een onderzoeksgroep heeft de volgorde van het volledige menselijke X-chromosoom vastgesteld.

Van 1990 tot 2003 legden de wetenschappers van het menselijk-genoomproject (Human Genome Project) 92 procent van het erfelijk materiaal van de mens vast. Een geweldige prestatie, maar 8 procent van de puzzelstukjes miste. Dit kwam vooral doordat de technieken van toen bepaalde stukken genetische materiaal niet goed konden analyseren. Dankzij een nieuwe methode is dit nu wel mogelijk.

Gaten in het genoom

Chromosomen zijn dragers van een deel van het genetische materiaal. De meest gangbare techniek om de volgorde van de basenparen (de ‘traptreden’ van een DNA-molecuul), in een chromosoom te bepalen, kan alleen korte stukjes verwerken. De informatie van die korte stukjes moeten onderzoekers vervolgens weer in de juiste volgorde zetten om een overzicht van het hele DNA-fragment te krijgen. Het is alsof je een tekst eerst in stukjes scheurt en daarna kijkt in welke volgorde die tekst oorspronkelijk geschreven was.

Slimme computerprogramma’s maken het mogelijk om voor het grootste deel van een chromosoom de volgorde te bepalen. Maar dat geldt niet voor het midden en de uiteinden. Daar zitten namelijk vaak repetitieve DNA-fragmenten, waarvan het lastig is de juiste volgorde te bepalen. Je kunt die klus vergelijken met het op volgorde leggen van een tekst waarin steeds dezelfde zinnen terugkomen. De grootste gaten in de menselijke genoomkaart bevinden zich daarom in de het midden en aan het uiteinde van chromosomen.

Lange DNA-fragmenten

Een internationale groep genetici is het nu wel gelukt om een heel chromosoom van het ene tot het andere uiteinde uit te lezen. ‘Jarenlang dacht men dat die stukken te lastig waren om weer in de juiste volgorde te plaatsen’, zegt hoofdonderzoeker Karen Miga van de University of California. ‘Maar we hebben een enorme sprong vooruit gemaakt in de techniek van het uitlezen van lange stukken DNA en in de ontwikkeling van methodes om herhalingen te analyseren.’

Met een nieuwe techniek, genaamd nanopore sequencing, kunnen onderzoekers lange DNA-fragmenten uitlezen. Bij deze techniek wordt een DNA-streng door een piepklein gaatje in een membraan gefrummeld. Terwijl de streng daar doorheen beweegt, verandert de stroomsterkte in het membraan, afhankelijk van de eigenschappen van het stukje DNA dat op dat moment in het gaatje zit. De veranderingen in het elektrische signaal geven zo aan wat de volgorde van de basenparen in de DNA-streng is. ‘Deze techniek heeft geen limiet aan hoe lang de DNA-fragmenten zijn’, zegt Miga.

X-chromosoom

Zo hebben de onderzoekers ruim drie miljoen voorheen onbekende basenparen van een X-chromosoom, een van de twee geslachtshormonen, in kaart gebracht.

‘We kozen het X-chromosoom omdat het genetische materiaal daarvan verband houdt met een groot aantal ziekten. Bijvoorbeeld de bloedstollingsziekte hemofilie en de spierziekte van Duchenne’, zegt Miga. ‘En het is een interessant chromosoom vanwege zijn unieke gedrag tijdens ontwikkeling.’

Het X-chromosoom is een eerste stap. De onderzoekers willen met deze techniek alle 23 chromosoomparen van de mens in kaart brengen, om zo alle laatste gaten in de genoomkaart te vullen.