Met behulp van doorzichtige vissen is in kaart gebracht welke mutaties in het beenmerg later tot leukemie kunnen leiden. Dit gemuteerde beenmerg produceert een overschot aan rode bloedcellen, die met bepaalde genen het immuunsysteem dempen. Door dit dempingsmechanisme uit te schakelen, kan leukemie mogelijk voorkomen worden.
Stamcellen in het beenmerg produceren voortdurend nieuwe bloedcellen. Als een van deze stamcellen een mutatie oploopt waardoor hij sneller deelt dan de andere stamcellen, gaat het nageslacht van die gemuteerde stamcel de bloedcellenpopulatie domineren. Dit staat in de medische wereld bekend als ‘klonale hematopoëse’.
Op zichzelf is de dominantie van een bepaalde stam rode bloedcellen geen groot probleem, maar als zo’n dominante stam nog extra mutaties oploopt, kan dit leiden tot leukemie. Bij leukemie zit de tumor in het beenmerg zelf, niet in het bloed. Rode bloedcellen die afstammen van het kwaadaardige beenmerg kunnen door hun dominante positie de tumor helpen door het immuunsysteem te onderdrukken.
Onderzoekers van het Boston-kinderziekenhuis hebben nu in kaart gebracht welke mutaties kans hebben op zo’n dominantie positie. Ook hebben ze gekeken naar welke genen zowel de gemuteerde als ‘gezonde’ bloedcellen aan- en uitzetten als reactie op zo’n dominante stam.
Het bleek dat de gezonde cellen de hulp van het immuunsysteem inroepen door bepaalde genen aan te zetten, terwijl de gemuteerde cellen juist genen inschakelen die het immuunsysteem dempen. Toen de onderzoekers dit dempingsmechanisme uitschakelden, begon het immuunsysteem het kwaadaardige beenmerg op te ruimen en verloor de gemuteerde variant zijn dominante positie in de bloedcellenpopulatie.
Zebravis
Om dit genetische gevecht tussen rode bloedcellen te onderzoeken, gebruikten de onderzoekers embryo’s van zebravissen. Deze dieren zijn in een embryonale fase doorzichtig, wat ze erg geliefd maakt onder biologen.
Het team gebruikte DNA-bewerkingstechniek CRISPR om aanpassingen te doen in groepjes zebravisbeenmergcellen. Ze brachten een aantal mutaties aan die vaak bij menselijke klonale hematopoëse voorkomen. Het klinkt misschien logischer om alleen te selecteren op mutaties die bij leukemiepatiënten voorkomen. Het genetische profiel dat leidt tot leukemie kom je echter nooit in een vroeg stadium tegen, omdat een deel van deze mutaties pas optreedt nadat de stam zijn dominante positie bereikt heeft. Je kunt zulke informatie dus niet gebruiken om de dominantie van zo’n stam te voorkomen.
Fluorescerende competitie
Na het aanbrengen van de mutaties labelden de onderzoekers elk groepje zebravisbeenmergcellen met een eigen fluorescerend molecuul. Iedere mutatie had daardoor een andere kleur. Het nageslacht van die beenmergcellen erfde ook die kleur.
De lichtgevende mutanten stopten ze in de embryo’s, en zo konden ze live zien hoe de verschillende mutaties met elkaar concurreerden. Hiermee brachten ze in kaart welke mutaties een gevaarlijk dominante positie konden krijgen. De sterkste mutanten hebben ook de grootste kans om zich tot leukemie te ontwikkelen, omdat zij het best bestand zijn tegen de lichamelijke afweermechanismen.
Toen de onderzoekers bij de vissen met dominante mutaties gingen kijken naar welke genen bij zowel de gezonde als gemuteerde bloedcellen aan of uit stonden, ontstond voor hun ogen een ‘genetische strijd’ tussen de gezonde en gemuteerde rode bloedcellen, met als inzet de controle over het immuunsysteem. Het lukte de onderzoekers ook die strijd in het voordeel van de gezonde cellen te beslissen.
RNA-interferentie
De onderzoekers moesten de genen die het immuunsysteem dempten uitschakelen om de strijd te kunnen winnen. Het is echter niet mogelijk om in levende wezens in alle rode bloedcellen DNA te gaan knippen en plakken. Ze moesten de genen daarom op een andere manier buiten werking stellen. Dit deden ze met zogeheten RNA-interferentie. Deze techniek richt zich niet op de genen zelf, maar op de RNA-strengen die deze produceren. Een RNA-streng is een soort boodschappenlijstje dat bepaalt welke eiwitten gebouwd worden. Elk gen codeert voor een eigen RNA-streng, en stuurt op die manier de rest van het lichaam aan.
Zo’n RNA-streng kun je inactief maken door zijn eigen spiegelbeeld erop te plakken. Door een spiegelbeeld van de RNA-streng van de genen die het immuunsysteem dempen bij de vissen te injecteren, konden de onderzoekers die genen indirect uitschakelen.
Nadat deze genen zijn uitgeschakeld, is het immuunsysteem niet langer gedempt en kan deze zich richten op de echte boosdoener: de gemuteerde beenmergcellen. Als deze vernietigd zijn, ontstaat er én geen tumor (en daarmee ook geen leukemie), én worden er geen gemuteerde rode bloedcellen meer bijgemaakt, waardoor deze vanzelf hum dominantie verliezen.
Preventie
Marieke Griffioen, universitair docent hematologie bij het Leids Universitair Medisch Centrum, vindt dat het onderzoek genoeg aanknopingspunten bieden voor een vervolg. ‘Zebravissen staan natuurlijk nog wel ver af van mensen, dus het lijkt me interessant om te zien of het uitschakelen van die genen ook bij mensen werkt.’
Ze ziet nog wel een probleem in preventief behandelen, namelijk dat het kan leiden tot overbehandeling. ‘Zo’n klonale hematopoëse brengt wel risico’s met zich mee, maar het is op zichzelf nog geen voldoende voorwaarde voor leukemie. Met name oudere mensen hebben vaak zo’n dominante mutant, terwijl de leukemievariant die hier het gevolg van kan zijn ongeveer vijftig keer per jaar, per miljoen mensen, voorkomt. Je moet dus oppassen dat je geen niet-bestaande problemen gaat oplossen.’
